Alzheimer I-Què és i principals novetats en investigació.

“No vayas a ofenderte, Elcira pero ¿nosotros éramos amigos, parientes, esposos o qué?” –  Quino.

He volgut començar el post d’una manera diferent, amb un vinyeta del gran Quino. Tant aquesta entrada com la següent seran una mica llargues, però estan més pensades com a guies de consulta que com a lectura.

La malaltia d’Alzheimer va ser descrita oficialment per 1ª vegada per Aloysius (Alois) Alzheimer, un psiquiatre i neuròleg alemany, l’any 1906, tot i que es diu que altres metges ja n’havíen observat abans els símptomes. Avui en dia tothom sap que l’Alzheimer és una malaltia neurodegenerativa que afecta el cervell, causant com a símptoma més característic la pèrdua de memòria. Però siguem una mica més concrets…

Abans que res m’agradaria que quedés clar que l’Alzheimer cursa amb demència, però que la demència i l’Alzheimer no són el mateix. Realment en aquest article està perfectament explicada aquesta diferència, així que prefereixo que us el llegiu. També hi ha un vídeo (en anglès) que us ho explica.

L’Alzheimer afecta especialment a la població a partir de 65 anys i la seva prevalença va creixent amb l’edat, afectant al 50% de les persones a partir de 95 anys. Les dones són lleugerament més propenses a patir-la (1’6:1). És una malaltia multifactorial i, contràriament al que és creu, només un 2% de les persones que la pateixen ho fan per una forma hereditària directa.

És, efectivament, una patologia que causa la mort de les neurones de l’escorça cerebral, en concret les del temporal i el parietal. Això explica els símptomes, ja que aquestes àrees són les encarregades de mantenir la memòria declarativa, les activitats diàries, la percepció temporal i espaial d’un mateix, l’ús de paraules, la capacitat de judici, la manipulació d’objectes, etc. Veient això doncs, podeu entendre que el símptoma que més destaca és, efectivament la pèrdua de memòria, que avança gradualment, però hi ha altres aspectes que poden cridar l’atenció, com per exemple, una tendència a estar més apàtic del normal, certa pèrdua de fluïdesa del llenguatge, pèrdua de l’orientació espaial i temporal, pèrdua d’iniciativa o interès, pèrdua de la capacitat manipulativa d’objectes que no siguin els habituals, disminució de la comprensió de normes senzilles o problemes aritmètics senzills, tendència als canvis d’humor, etc.

La malaltia passa per 3 fases (respecte a aquest fet hi ha força controvèrsia i actualment s’està parlant d’un model de 7 fases, que es creu més complert. Us deixo l’enllaç aquí):

• Lleu: Dura uns 3-4 anys i els símptomes són els descrits anteriorment.
• Moderada: la degeneració cognitiva es fa més evident i incapacitant. Augmenta la desorientació; a nivell de llenguatge es tendeix a l’anòmia (que és la pèrdua de capacitat per nombrar els objectes) i la comunicació va complicant-se perquè comencen els problemes de comprensió; hi ha errors de reconeixement de persones i objectes; apareixen idees delirants de robatoris, persecucions, etc.; hi ha trastorns conductuals que poden anar des de cridar fins a tenir conductes agressives; els cicles de la son també es veuen alterats i comencen les primeres dificultats amb el vestit.
• Greu: sol aparèixer al cap d’uns 8 anys de l’inici de la malaltia. La comprensió i l’expressió ja estan greument afectades i s’utilitzen poc les mans (tant per fer activitats com per gesticular); es va perdent la capacitat de caminar i augmenta la rigidesa muscular en general, tendint a la flexió de les extremitats fins que, en casos molt avançats, la persona està enllitada i en posició fetal, situació de la qual poden derivar altres problemes com les úlceres per pressió, les infeccions urinàries o respiratòries, etc.; solen aparèixer problemes d’incontinència si no hi eren i la persona perd l’autonomia gradualment. *Es podria dir que aquesta fase es subdivideix, i alguns parlen de fase 3 i fase 4 quan el deteriorament ja és més marcat. A sota us deixo un quadre resum.

Pel que fa a les lesions que es produeixen al cervell i als mecanismes de mort neuronal parlem de:

• Lesions en placa, plaques neurítiques o amiloides o senils: es formen als espais interneuronals de la substància gris del cervell per dipòsit d’una proteïna anomenada amiloide-beta, relacionada amb l’estrès oxidatiu i el transport de colesterol entre d’altres.
• Lesions en cabdells neurofibril·lars: lesió intracel·lular, concretament al citoplasma de les cèl·lules, com a conseqüència de l’acumulació de filaments de proteïna TAU alterada. La proteïna TAU en estat normal no resulta tòxica per al cervell i participa en l’estabilització de l’esquelet cel·lular i la comunicació neuronal.

Aquestes 2 lesions apareixen en malalts d’Alzheimer, però no són manifestació exclusiva d’aquesta malaltia, especialment la 1ª, també present en persones amb demència per Cossos de Lewy, per exemple.

Les plaques i els cabdells causen el que anomenem neuroinflamació, que està present localment en cada una de les lesions, però acaba sent sistèmica per l'”efecte dòmino” que provoca. Aquesta inflamació s’activa per acumulació de la proteïna amiloide-beta, que alhora activa la microglia i els astròcits (recordem, són algunes de les cèl·lules glials, companyes de les neurones) que promouen l’alliberació de mediadors inflamatoris (citoquines i quimioquines), que al mateix temps obstaculitzen la funció fagocítica (de neteja) de les proteïnes que no interessen.  A més a més, sembla ser que també hi ha apoptosi cel·lular (o mort cel·lular programada).

En resum, i cito textualment la web d’alzheimer universal: “Les neurones moren formant cabdells perquè la pr.amiloide-beta es diposita al seu voltant formant plaques que originen una intensa reacció inflamatòria al seu voltant. Abans de què la neurona mori, es danyen les seves neurites, es perden les seves sinapsis, es deixen de sintetitzar els neurotransmissors i es trenca la connexió interneuronal, desapareixent així la funció per a la que serveix”.© Alzheimer Universal

Per acabar amb aquest apartat és allò de què 1 imatge val més que 1000 paraules… A l’esquerra, un cervell amb Alzheimer; a la dreta, un de sa.

També he volgut fer un recull sobre les últimes notícies, especialment d’avenços neurocientífics, que han anat sortint aquests últims mesos. Us faré un resum de cada un d’ells i deixaré l’enllaç per si algú vol consultar el link original:

• Novembre 2015: es descobreix el mecanisme de destrucció de les sinapsis durant les fases inicials de la malaltia. Sembla ser que és degut a baixos nivells de NCAM2 a la zona de l’hipotàlem. L’NCAM2 és una molècula encarregada de la connexió física que existeix entre les membranes de les sinapsis i que ajuda a estabilitzar en el temps les connexions entre sinapsis. Han descobert també que aquesta molècula deixa de funcionar degut a l’acció de la proteïna amiloide-beta.
• Gener-abril 2016: s’estableix la relació entre l’Alzheimer i la diabetis. A base d’estudis epidemiològics s’ha observat que la diabetis és un important factor de risc per desenvolupar tant Alzheimer com demència vascular. A partir de models animals amb les malaties es va comprovar que la diabetis (considerada una alteració metabòlica) feia mal al SNC, però el més important: el fet de patir Alzheimer empitjorava també el grau de diabetis, perquè empitjora les característiques metabòliques. Concretament, s’ha vist que la malaltia d’Alzheimer impedeix que el missatge de necessitat d’insulina arribi a la part del cervell que s’ocupa del seu metabolisme, fent doncs que una persona amb Alzheimer sigui més propensa a desenvolupar diabetis. Gràcies a aquests estudis també es va descobrir que l’augment d’uns determinats biomarcadors en sang, en forma d’aminoàcids, era un bon indicador de què la demanda d’insulina no arribava al cervell com hauria de fer-ho. A més, també es va constatar una major atrofia cerebral deguda a més mort neuronal i disminució de la densitat de dendrites (ramificacions de les neurones).

>Per més informació, veieu aquest link i aquest.

• Febrer 2016: descobreixen la “zona 0” del desenvolupament de l’Alzheimer. Aquesta zona és l’anomenada locus coeruleus, o el que és el mateix, el principal nucli noradrenèrgic del cervell. Això vol dir que és una estructura situada al tronc encefàlic que és la font de l’hormona i neurotransmissor noradrenalina o norepinefrina. El paper hormonal de la noradrenalina és controlar els patrons de la son i també alguns impulsos bàsics com l’ira o la sexualitat; com a neurotransmissor, juntament amb la l’adrenalina, activa les vies simpàtiques del sistema nerviós autònom (SNA), regulant funcions tant significatives com el ritme cardíac, l’atenció, la memòria o la pròpia cognició (*info. al post del SNA). I feta aquesta aclaració anatòmica anem a la notícia.

Després d’una exhaustiva revisió bibliogràfica es va veure que el locus coeruleus era la  zona on començava l’Alzheimer i que aquesta estructura jugava un paper clau en el manteniment de la cognició durant la vellesa. Això és degut a que s’ha vist que la noradrenalina alliberada des d’aquesta zona és un factor protector de la inflamació i de la sobreestimulació d’altres neutrotransmissors, fets que afavoreixen el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer. A més, sembla ser que és una zona amb gran propensió a infeccions i als efectes de toxines degut al seu alt grau de connectivitat (les seves neurones envien eferències a moltes altres zones del cervell). També és la 1ª regió del cervell on s’acumula la proteïna TAU de la que abans us parlava.

• Març 2016: es descobreix l’evolució de la toxicitat que causa la proteïna amiloide-beta durant la malaltia, i també es descobreix un nou biomarcador en sang de les 1es fases de la malaltia.

Pel que fa a la toxicitat de la proteïna amiloide-beta, com us he comentat a l’inici, és una proteïna que tendeix a acumular-se en forma de feixos. Gràcies a aquest estudi s’ha descobert que quan els feixos són petits és quan resulten més tòxics (quan són més grans tendeixen a ordenar-se, perdent toxicitat). Però què és el que marca aquesta diferència? Doncs sembla ser que és, tal i com defineixen els investigadors, el fet que 2 parts concretes de la molècula original “es facin un petó”, es toquin. Aquesta hipòtesi encara s’ha d’acabar de demostrar, però si és certa, es podria treballar per manipular la molècula original i que no es pogués donar aquesta mala connexió.

*En relació a aquesta notícia deixo un article publicat per l’IRB (l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, que explica en detall la formació de la forma tòxica de la proteïna amiloide-beta).

Pel que fa al biomarcador, s’ha descobert que aquest s’activaria com a resultat d’una resposta immunitària innata al dany neuronal durant les fases inicials de la malaltia. Aquest biomarcador és un segment d’una proteïna anomenat TREM2, que juga un paper clau en l’activació de l’activitat fagocítica (de defensa) de la microglia. S’ha vist que s’acumula en quantitats elevades al líquid cerebroespinal i que juga un paper important en la progressió de la malaltia i segurament en altres formes de demència.

• Abril 2016: la hipòtesi que una proteïna que es troba als mitocondris, els orgànuls cel·lulars encarregats de proporcionar energia, podria ser l’origen de la malaltia d’Alzheimer agafa força, i també es descobreix que el microRNA podria tenir la clau per diagnosticar la malaltia amb una simple analítica de sang.

La 1ª hipotesi apunta que la proteïna PITRM1 dels mitocondris podria ser clau en el desenvolupament de l’Alzheimer. Això seria degut a què s’ha observat que quan disminueixen els nivells d’aquesta proteïna a les cèl·lules, augmenten els sediments de proteïna al cervell.

Pel que fa al microRNA, molècules de ARN no codificant, és a dir, de la cadena de nucleòtids molt similar a l’ADN però de cadena simple i que serveix com a “còpia de seguretat” del 1r, s’ha vist que n’hi ha un grup específic que, si es detecta a sang i cervell, tenen una fiabilitat del 86% en el diagnòstic de la malaltia.

• Maig 2016: es descobreix que un augment de la permeabilitat de la barrera hemato-encefàlica (BHE), és a dir, la capa de cèl·lules i vasos sanguinis que envolta el cervell i que separa la sang circul·lant del cervell per mantenir-ne la integritat dels seus teixits, proporcionant-li els nutrients necessaris i filtrant els tòxics, podria ser un dels mecanismes claus de l’inici de l’Alzheimer. Via imatges de RM amb contrast s’ha constatat que moltes persones que han desenvolupat la malaltia patien aquest problema. El fet que la BHE augmenti la seva permeabilitat li fa perdre eficàcia, fent que el cervell sigui més vulnerable. També van poder comprovar que hi havia un deteriorament cognitiu associat.
• Juny 2016: es prova un medicament que podria frenar l’acció de la proteïna TAU sobre el cervell. El primer que van fer els investigadors és investigar el cervell de donants que patien Alzheimer i altres amb problemes cognitius causats per acció de la mateixa proteïna TAU i models animals per determinar com afectava al cervell, perquè li feia mal. Van arribar a la conclusió que la proteïna feia que les cèl·lules tinguessin problemes per eliminar proteïnes defectuoses o inútils. Van decidir provar el “fenilbutirat” sobre ratolins quan ja experimentaven els símptomes. De moment encara s’està a l’espera dels resultats. El fenilbutirat és un medicament que ja existeix i que s’utilitza per tractar la gota, l’acumulació d’àcid úric a la sang, i no va ser una elecció casual, ja que ja existia recerca prèvia que el contemplava com a possible tractament, així com també de cistitis i d’altres malalties neurodegeneratives.
• Actualment: la Fundació Pasqual Maragall, una de les organitzacions més importants a nivell estatal en la recerca de la malaltia d’Alzheimer, està duent a terme l’Estudi Alfa. Aquest estudi pretén analitzar què passa abans que la malaltia es desenvolupi, per així actuar-hi en contra de forma precoç i poder-ne millorar el diagnòstic. S’està duent a terme a Barcelona i actualment hi participen 2.734 persones de forma voluntària. Totes elles són fills i filles de persones que pateixen la malaltia. Se’ls fan proves de cognició, de genètica i de neuroimatge, entre d’altres, cada 3 anys durant la resta de la seva vida.

I fins aquí la 1ª part. Apreneu molt i fins la setmana que ve!

-Fonts i enllaços consultats:

*https://www.alzheimeruniversal.eu/ (crec que és la pàgina web on hi ha la informació més complerta, filtrada i pràctica en llengua castellana sobre la malaltia d’Alzheimer).

*http://www.sanitas.es/sanitas/seguros/es/particulares/biblioteca-de-salud/tercera-edad/demencias/placas-neuriticas.html

*https://www.ecured.cu/Ovillo_neurofibrilar

*http://www.vitro.bio/News/TabId/209/ArtMID/1095/ArticleID/123/Enfermedad-de-Alzheimer-y-Neuroinflamaci243n.aspx

*http://neurosciencenews.com/synapse-loss-alzheimers-genetics-3169/

*http://www.neurologia.com/sec/RSS/noticias.php?idNoticia=5504

*http://neurosciencenews.com/hypothalamus-alzheimers-diabetes-4010/

*http://neurosciencenews.com/alzheimers-locus-coeruleus-3670/

*https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687936/

*http://neurosciencenews.com/amyloid-beta-alzheimers-neurology-3774/

*http://neurosciencenews.com/trem2-alzheimers-biomarker-3802/

*http://neurosciencenews.com/pitrm1-alzheimers-genetics-4043/

*http://neurosciencenews.com/alzheimers-microrna-blood-test-3974/

*http://neurosciencenews.com/bbb-alzheimers-neurology-4346/

*http://neurosciencenews.com/tau-alzheimers-neurology-4477/

-Imatges:

*http://image.slidesharecdn.com/mn-121007104732-phpapp01/95/alzheimer-4-728.jpg?cb=1349606887

*https://www.instagram.com/p/BJRYVhFgmdA/

*https://i1.wp.com/www.alzheimeruniversal.eu/wp-content/uploads/2011/07/tabla-fases-del-alzheimerrr.jpg

*http://examinedexistence.com/wp-content/uploads/2013/12/Locus-Ceruleus.jpg

*http://neurosciencenews.com/trem2-alzheimers-biomarker-3802/

 

-Anna-